《半条命2》的故事发生在17号城，一个虚构的东欧城市，这里突然遭到大批外星人的进攻一代的主人公Gordon Freeman仍然是二代主角，这位科学家现在正为一个叫G-Man的人工作，这个奇装异服的家伙随时都带着一个手提箱，他给了Freeman一份新工作，还有一位女搭档Alyx Vance，但玩家无法操纵这位Alyx Vance。Freeman将与这些外星敌人展开战斗，《半条命2》的单人模式大致有12个任务，每个任务需要玩家耗费三到四个小时才能完成。
据Valve高层人员透露，考虑到《半条命》拥有太多的拥护者，公司将不会在二代中对游戏结构作出过大改动，但画面质量的进一步提高却是势在必行，从已经外泄的画面中我们的确可以看到那些栩栩如生的人物造型。Valve在《红色军团》中已经使用过一些GeoMod技术，但这种技术将在《半条命2》里得到淋漓尽致的发挥，这款游戏将提供玩家更自由的环境互动效果，你可以破坏、砸烂很多东西，例如开枪射掉头顶上支撑钢管的木架子，这样钢管就会掉下来，如果你的敌人正好在下面就最好不过了。玩家可以举起箱子、椅子甚至金属箱用来投掷或充当盾牌，看来对付那些警戒自动炮又有新招术了。此外游戏中人物AI的进步极大，NPC和敌人们都能根据具体情况决定自己下一步的行动。