已用于药物设计 AlphaFold 3 DeepMind推出新一代蛋白质结构预测工具 要来了 (已用于药物设备的药品)

大约五年前，谷歌最多产的以AI为中心的研究实验室之一，DeepMind，推出了 AlphaFold。这是一种可以准确预测人体内许多蛋白质结构的人工智能系统。

从那时起，DeepMind 对系统进行了改进，于 2020 年发布了更新且功能更强大的 AlphaFold 版本--AlphaFold 2。

实验室的工作仍在继续。

10月31日，DeepMind表示，最新版本 AlphaFold 已经出炉，不少人将其取名为“AlphaFold 3”。

据悉，最新的 AlphaFold 系统由DeepMind及其衍生公司 Isomorphic Labs （专注于利用 AI 做药物发现）共同开发，不再局限于蛋白质折叠，还能够在配体、蛋白质、核酸以及翻译后修饰等方面生成高度精确的结构预测。且 Isomorphic Labs 公司已经将该系统用于药物发现工作。

不过最新版本的“ AlphaFold 3 ”还处于预览阶段，后续开发工作还在进行。

AlphaFold新版本有哪些升级？

第一大升级：预测蛋白质数据库（PDB）中大多数分子类型的结构，达原子精度。

根据DeepMind的说法，AlphaFold可以预测蛋白质数据库（一个广泛使用的科学数据库）中几乎所有分子的结构。DeepMind声称，该模型通常以“原子精度”生成这些预测。

AlphaFold 新版本不仅可以估计蛋白质的形状，还可以估计其他生物分子的形状。包括：小分子（配体）、蛋白质、核酸（DNA和RNA）、具有翻译后修饰（PTM）的分子。

第二大升级：预测相关配体的结构。

所谓配体，是指其他不同分子与蛋白质结合，并导致蛋白质功能方式发生变化。配体在细胞信号传导中起着重要作用，细胞信号传导是细胞相互影响行为的关键生物过程。

一种情况是，当配体附着或结合到蛋白质上时，组合结构称为“蛋白质-配体复合物”。研究人员历来使用一种称为“对接”的方法评估这种复合物的形状。但这一方法的局限性是，只有当有大量关于蛋白质-配体复合物的蛋白质成分的数据可用时，才能使用这种方法。

根据 DeepMind 的说法，新版本的 AlphaFold 新版本可以比“对接”方法更准确地预测蛋白质-配体复合物的形状。与这些方法相比，AlphaFold 新版本需要的数据要少得多。

DeepMind最新模型为蛋白质-配体结构预测设定了新的标准，在预测蛋白质-配体相互作用方面，新AlphaFold的性能比传统方法高出约20%，并且还可以预测尚未进行结构表征的全新蛋白质。

因此，AlphaFold 新版本可能会使科学家更容易研究新发现的蛋白质-配体复合物，而这些复合物的信息很少，而且可以帮助科学家识别和设计潜在的药物新分子。

Isomorphic Labs 最新公布了3个案例实验：抗癌分子的结合（PORCN）、关键癌症靶标的共价配体结合（KRAS），脂质激酶变构抑制剂（PI5P4Kγ）的结构预测。结果显示，该模型预测的结构与案例实验中测定的结构非常接近。

这一举动引起相关学者和药企的关注。有人在国内外社交平台表示：“设计新的分子比开发工具更重要，开发类似工具的人可能要改行，毕竟设计新的高价值的分子才可能是更好的生财之道。”

不过，也有人希望新版本能力再做进一步提升：很多时候，最新的 Alphafold 的相对准确率（RMSD误差<2A)也只有50-60%，这对于药物设计来说往往会有很多问题。

更进一步说，蛋白质和小分子复合物的结构预测，应该是结合了AI和CADD两种方法，即分别基于数据库和物理原理，

第三大升级：预测核酸、以及翻译后修饰结构。

核酸是关键遗传信息的携带者，并破译翻译后修饰--即蛋白质诞生后发生的化学变化。

例如，在 CasLambda 与 crRNA 以及 DNA 结合的结构中，CasLambda 共享 CRispR-Cas9 系统的基因编辑能力，通常被称为“基因剪刀”，研究人员可以利用它来改变动植物和微生物的DNA，而 CasLambda 的较小尺寸可能使其在基因编辑中更加有效。

据一位从事药物设计的公司创始人评价：做核酸药物的人有福了，至少有个结果。不过结果是否准确，还需找个有经验的CADD（计算机辅助药物设计）研究员来评估。

此外，也有人指出，“我更关心 Alphafold 3 是否可以用于预测病毒的蛋白质结构。AFDB（数据库）中有很多预测结构，几乎涵盖了所有物种，但没有病毒。而且新版本对RNA结构预测还不太好。”

总体而言，至于 AlphaFold 3 具体性能表现，DeepMind 和 Isomorphic Labs 研究人员透露：

•考虑到比较系统使用已知的蛋白质结构作为基础，AlphaFold 3 在配体对接的准确性方面，优于开源分子建模模拟软件 AutoDock Vina 等传统系统；

•与AlphaFold 2.3相比，AlphaFold 3 在预测蛋白质-蛋白质结构方面，抗体结合结构显著增强；

•此在蛋白质-核酸相互作用方面，AlphaFold 3 优于其他竞争方法，如RoseTTA2FoldNA等；

•在 RNA 结构预测方面，AlphaFold 3 优于自动化技术，但略低于顶级CASP 15 参赛者，后者涉及专家手动干预。

但饶有意味的是，针对最新版本，DeepMind的博客文章并没有介绍方法，也没有对比薛定谔的方法。这可能是竞争关系的原因。

无论如何，从表面上看，AlphaFold 3 的功能有了大幅度的提升，如果真如DeepMind所说，那么新版模型扩展的功能和性能提升可以加速生物医学突破，为疾病通路、基因组学、生物可再生材料、植物免疫、潜在治疗靶点、药物设计机制提供各种全新的可能性。

“AlphaFold 3 ”能否继续开源？

尽管 AlphaFold 最新版本推出不到两天，但已经有不少人已经开始期盼望继续开源，“因为学术界对蛋白质的研究已经空前高涨。”

一个典型例子是：

尽管 OpenAI 的 ChatGPT 在 2022 年底亮相时就席卷全球，但 2022 年被引用次数最多的论文并非关于生成人工智能（AIGC），甚至不是来自大型科技公司，而是欧洲分子生物学实验室（EMBL-EBI）和 DeepMind 出版的“AlphaFold 蛋白质结构数据库”，被引次数为 1331 次。

更有趣的是，引用量第二同样属于“蛋白质折叠模型”--ColabFold。该系统由马克斯·普朗克多学科科学研究所（MPG）打造，引用次数为 1138 次。

从一定程度上说，尽管企业界将2022年描述为“生成人工智能年”，但学术界则认为：2022年绝对是“蛋白质折叠预测年”。

“目前 Alphafold 拥有3项以上的专利，这不该是理所当然的，也不该是常态。不过AF历代版本确实是目前生物领域最先进的工具，没有之一。”

更有人指出，“闭源不是最好的解决方案，为什么大多数国家都倾向于使用AlphaFold ？我有点怀疑大多数国家是否有人才和预算，来制造像AlphaFold 和蛋白质数据库这样的东西。”

据悉，DeepMind在 AlphaFold 3发布当天披露，已累计超过140万用户（来自190多个国家）访问了AlphaFold蛋白质结构数据库。

不过未来“AlphaFold 3”能否真正推动药物开发，还有待时间去验证。

具体细节可查阅原始博客：

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